文｜财新周刊 周信达 滑昂
2024年12月13日，第十批国家组织药品集中带量采购结果已尘埃落定，但这场史上最高降幅风暴给中国仿制药行业的震动远未消散。
时隔一年的集采聚集了更多玩家。涉及62种药品，申报企业439个，产品778个，覆盖高血压、糖尿病、肿瘤、心脑血管疾病、感染、精神疾病等领域，注射剂过半，数量创下历史新高。最终234家企业的385个产品获得拟中选资格，中选率49.5%。
由于参与企业数量众多且增加了一道“复活”机制，第十批集采的阵线格外漫长，受理企业提交材料及开标从早上8点一直持续到傍晚。过程同样跌宕起伏。作为一家老牌仿制药企的市场准入负责人，王宇（化名）参与了每一次集采开标现场，这次他所在企业的阿司匹林肠溶片成功中选。他告诉财新，在唱标环节许多企业的报价念出来后，大家都很错愕，甚至阵阵叹息，推测部分中选产品价格基本上就在该产品成本线附近。
开标结束的第二天凌晨，集采中选名单在上海阳光医药采购网悄然上线，最终结果远远偏离行业预期，有多个药品降价在80%以上。原研药企业则无一入围。
在胃肠道解痉药物间苯三酚注射剂的竞争中，四川海梦智森生物制药报出0.22元（4ml：40mg）的价格，降幅接近92%；抗肿瘤药物瑞戈非尼片40mg每片的平均中选价格在4.5元左右，降幅同样超过90%。氯化钾注射液（10ml：1.5gx1支）成为中选价格最低的药品，辰欣药业和哈尔滨三联凭借0.16元共同以第一顺位中标。浙江京新的阿司匹林肠溶片（100mg*30片×2板/盒）报出2.06元，折合每片仅3分4厘钱。
“本次集采呈现出稳预期、稳供应、促改革的特点。”国家医保局称，全国医疗机构每年采购需求量达90亿片（支），以带量方式稳定未来三年企业产能和供应链预期；平均每个药品有6家以上企业中标，推动急抢救药、短缺药保供稳价，每个省份“一家企业主供、两家企业备供”；中标企业无需过度投入营销费用，即可将药品直接售达医疗机构，优化流通环节，助推全国统一大市场建设。
罕见的是，这是国家药品和耗材集采开展六年来，国家医保局首次未对外披露降价情况，过去九批药品集采平均降幅为53.7%。
“第十批集采规则有了新的改动，主要包括熔断机制和集体报价机制。这导致更低的报价和惟一中选的可能性，从而进一步推动降价。”一名医保专家评价。另有集采政策观察者认为，降价原因当然有规则因素，更多在于行业同质化重复竞争激烈，以及这些上市几十年的成熟药之前终端定价并不合理。
结果出来后，各方均在消化新的调整。企业掂量对比着报价与生产成本，感叹又回到了“4+7”试点时期的价格厮杀；患者惊叹于药品的超低价格，出于本能心理担忧质量与疗效。不少声音担忧，直逼几分钱一片的药品难以保本，甚至暗藏质量隐患。也有观点指出，许多集采药物问世已久，早已度过专利悬崖，价格巨降本就是工业化进步的红利。
迈过十个批次，旨在挤走价格虚高水分、促进医生合理诊疗行为的集中带量采购，在规则设计上臻于完善，但始终无法回避药价降低与企业盈利预期、患者用药保障之间可能产生的矛盾。如何在二者之间谋取平衡，以此提振医药产业信心，塑造社会公众信任？
B证企业破釜沉舟
药品集采制度历经五年九批已接近成熟定型，无论是中标规则的完善丰富，还是政策对企业理性报价的呼吁，均体现着破除“唯低价论”的风向。当行业逐渐形成较为稳定的预期时，为何突然来了个大调整？
在多位受访学者和业内人士看来，规则调整尤其是对B证企业的收紧限制，是竞争激烈、降幅凶猛的最直接原因。
试点四年后，2019年12月起中国正式启动MAH（药品上市许可持有人）制度。这是指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请获得药品上市许可批件，并对药品整个生命周期内质量承担主要责任。
MAH制度下，上市许可持有人与生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个独立个体。按照《药品生产监督管理办法》规定，只负责药品研发，生产委托其他生产单位进行的，即为B证企业。同时，A证为自行生产的药品上市许可持有人，C证为接受委托的药品生产企业，D证则是原料药生产企业。
河南动销企业管理咨询有限公司总经理郑佩介绍，MAH制度的初衷是鼓励创新，让某些不具备生产能力的小型研发企业也可以进入市场，同时避免产能重复建设，提升资源配置，促进产业专业化分工。
过去几年，B证企业发展迅猛。据国家药监局南方医药经济研究所主办的《医药经济报》，截至2024年6月底，全国B证企业数量达到1246家，相比2021年的100余家，三年时间增长近1000家。而截至2023年底，纯B证企业有近40%暂未取得药品上市批件。
但质量良莠不齐。国家药监局高级研修学院干长娇、房军等人2024年发表在《药学研究》期刊上的论文指出，多数单纯B证企业一般配备的人员数量、质量和可利用资源有限，缺乏生产经验，对受托方的审计频次及具体要求等权责不清，质量管理和风险管控能力较弱，缺乏供应链合作的契约精神。
例如，经营型B证企业（销售商持证）本身不具备研制创新药品的能力，往往由利益驱动，通过盘活“僵尸”文号获取B证，供应链较为脆弱、整合资源的能力有限，不能很好地从GSP（药品经营质量管理规范）认证转变为持有人要求的全生命周期质量管理体系。
“全国医药工业企业经过几十年沉淀达到7000多家，B证企业仅五年时间就超过1000家，更何况并没有那么多创新的仿制药企业。”郑佩说，过去大批量B证企业冲刺一致性评价，加重了仿制药品的同质化趋势，他们的入局也使得集采“内卷”化，客观上对药价降低起到一定作用。
他还提到，过去B证企业更易存在串标围标之嫌，这或许是医保局施以严管的主要动力。“假设一家生产企业接受十家B证企业的委托，那么可以选择性放弃5家企业，另外5家企业串通报价。”在国家组织药品联合采购办公室第十批集采前夕公布的违规名单中，成都欣捷高新技术开发股份有限公司被取消申报资格，它便委托了4家生产企业。
前述医保专家解释，由于多次委托生产的情况，同一企业可能成为多个竞标对象。这些企业在同一地区生产，导致相同的材料被用于多个产品，进一步加深之间的强关联，可能导致潜在的勾兑或违规行为。
因此，按照规则，申报同品种的不同企业，存在企业法定代表人或实际控制人为同一人、申报同品种的不同企业委托同一家生产企业生产、企业之间存在该品种有效注册批件转让等情形将视同一个名额；排除联合体申报情形后，最多入围企业数在原先入围数上进一步减少1家。
这意味着B证企业中选机会更少了，在一定程度上刺激他们“搏杀”低价以获得市场空间。郑佩分析，B证企业没有自己的销售团队，因此进入集采供应名单，省去市场推广费用一直是他们最优的战略选择。
与此同时，B证企业本身也进退维谷。11月5日，意在收紧B证企业规模泛滥，国家药监局发布《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告（征求意见稿）》，临床价值低、同质化严重的药品原则上不得委托生产。
“在研发成本已投入的情况下，B证企业只能抱着‘少赔一点是一点’的心态，抓紧最后的机会，因此难免出现一些非理性的低价。”郑佩判断，B证企业即将迎来较大的洗牌期。
从最终集采结果来看，据财新统计，共有超过110家B证企业中选，占到全部结果的30%，其中不乏以第一或第二顺位中标的低价。例如，报出0.22元间苯三酚注射液（4ml：40mgx1支）最低价的企业是四川海梦智森生物制药，交由太极集团四川太极制药生产；南京道群以阿司匹林肠溶片（100mg*10片/板×3板/盒）1.11元的第二低价中选，折合每片0.037元，委托生产企业是南京白敬宇制药。
王宇回忆，听到间苯三酚注射液报价0.22元时，现场代表们都惊呆了，行业默认注射剂包装成本就在1—2毛，企业这一行为单纯是为了抢占市场而牺牲该品种的盈利。
不过，这一规则变动亦引发争议。“现在问题的关键在于药监部门为什么批准这么多B证，又通过什么样的方式去管理。”在王宇看来，MAH作为一项全球公认的成熟制度，应该由药监部门决定其是否符合资质，而非医保局在招采时通过规则设定来干预，用不同标准看待各类竞标主体。
规则缘何调整
这次集采规则的变动还体现在“一增一减”，即增加复活赛，取消50%降幅中标的保护机制。
想要中选，企业首先须满足报价≤同品种最低“单位可比价”（按药品差比价规则折算至最小计量单位后的价格）的1.8倍，或口服固体制剂（含泡腾片）、小容量注射剂和大容量注射液的单位可比价分别≤0.1元、1元和2元。前者意味着同组中选产品的价格差距控制在1.8倍以内，一旦超出即熔断淘汰，避免出现畸低和畸高的价格，后者则体现出集采“杀价”力度。这即是此次集采的“规则一”。
在这基础上，规则又为企业提供“复活机会”。未中选的企业若接受按规则一确定的同品种最高拟中选价格，可获得拟中选资格；如同品种按规则一拟中选的企业只有1家，若接受规则一确定的同品种拟中选单位可比价的1.8倍，可获得拟中选资格。这意味着企业可先报一个偏保守的价格，观察情况再亮出底牌。据财新了解，最终有近40家企业参与到复活环节。
王宇认为，一方面这给予企业更充足的决策空间，可根据第一轮报价调整策略，有的企业记录下竞争对手价格后便掉头而去，幸运的是，他所在公司的两款药品均在首轮过关。另一方面，这进一步将中选价差压在1.8倍之内，防止个别企业垄断市场。
50%价格降幅的保护规则自2020年1月的第二批药品集采诞生，若企业报价降幅超过最高有效申报价的50%这一“安全红线”，即可自动入选。这一规则取消后，企业不能“闭门造车”，必须更加关注同组药品之间的报价比较。
上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林告诉财新，此举主要目的是缩小中标药品之间的价差，特别是对价格比较高的原研药影响可能比较大，要想中标需要报出更大的降幅。
“整体看，竞争加剧了。”另一家中标两个产品的药企人士向财新表示，取消50%保护规则使企业竞标失去了中选托底的价格区间，而1.8倍的复活机制容易既剔除价格过高的产品，也给予入围后被熔断的产品复活机会。同时入围数量的控制趋严，比如第九批集采时10家申报企业可入围8家，现在缩减至6个。
王宇告诉财新，11月底集采规则出炉后，公司多次召开会议商讨报价方案，预料到这一轮降幅会比较残酷，但还是超出了预期，“仿佛回到‘4+7’试点大家不掌握规则一个劲儿报低价的状态”。
同时他提到，这次每个药品的最高有效申报价（即报价上限）较往年也偏低，他希望医保部门今后可以公开有效申报价是怎样形成的、有哪些参考因素，方便为企业提供参考。
前述医保专家分析，规则变化事实上还是支付方对此前降幅不够满意，以及目前医保筹资能力变化倒逼的结果。“加上2024年只有这一次药品集采，年初又传出反腐新闻，这次集采包含了多重目标。”
集采的国产替代趋势愈演愈烈。包括默沙东、勃林格殷格翰、优时比、安斯泰来在内的一众原研药企全部落选，从现场报价信息看，不乏有原研产品只是象征性降价，远超同组单位可比价的1.8倍，被视为主动放弃。例如勃林格殷格翰对替米沙坦氢氯噻嗪片（替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg*7片/板×4板/盒 ）申报价37.39元，与现行挂网价基本一致，是最终中选产品最低价格的6倍。
一名曾参与集采规则制定的专家认为，相较仿制药火拼价格的集采，原研药企的精力、财力重心更放在创新药的医保谈判上，部分跨国药企也纷纷剥离专利过期的原研药，直接将这部分市场让渡给仿制药。
评估仿制药成本
中标结果公示一周以来，围绕集采药品的讨论交锋愈发热烈：如此低价能否覆盖企业的生产和经营成本？质量安全和疗效能让患者放心吗？
以阿司匹林肠溶片这一品种为例，共有浙江京新药业、石药集团欧意药业、辰欣药业、重庆药友等共7家企业中标。每片100mg阿司匹林肠溶片最低中标价仅为0.0343元，最高为0.048元。
作为对照，在零售端某互联网售药平台，阿司匹林原研厂家拜耳同类产品100mg每片价格约为0.6元至0.7元。国产仿制药中，石药集团欧意药业、辰欣药业和沈阳奥吉娜药业同类产品100mg每片价格分别也要0.28元、0.21元和0.14元。
在集采“以价换量”的逻辑下，降价很难避免，但如此悬殊的价格差距仍不免挫伤行业动力和冲击公众认知。不少声音认为，药品一旦低至几分钱一片，企业恐怕赚不到钱，甚至不排除偷工减料隐患。
事实上，在集采制度刚起步时，低价案例屡见不鲜。一个典型案例是拜耳的阿卡波糖片（商品名：拜唐苹）原研药。2020年第二批集采中，拜唐苹以每片0.18元（50mg）的最低价，一举击败绿叶制药、中美华东等企业，拿下16个省份的供应资格，令行业直呼意外。但以价换量并不顺利。拜耳2020年中报显示，当年二季度拜唐苹全球销售额同比下降73.8%，公司称中国引入和实施新的招标程序对其业务产生负面影响。
两年后，阿卡波糖片协议期满，多地的接续采购中，不少企业中选价格均高于0.18元/片，但没有拜唐苹的身影，甚至还出现断供。2020年9月，湖南曾试图挽留，对拜唐苹展开询价续约，最终企业仍选择放弃。
诸如当年拜唐苹每片0.18元，以及这次间苯三酚注射剂每片0.22元等药品的中选价格，被业内称为“自杀式”报价。一旦以价换量的跷跷板较预想中发生偏移，这类品种的市场利润必将萎缩。
“企业指望阿司匹林、二甲双胍这样的仿制药通过集采挣钱，说实话机会不大。”一名业内人士说。
但亦有观点指出，许多集采药物问世已久，早已度过专利悬崖，且在中国成熟的医药工业体系下，生产成本本就微乎其微。像阿司匹林问世已有100余年，仅国内各类阿司匹林制剂的批号就有上百个。米内网数据显示，截至2024年4月，通过一致性评价的阿司匹林肠溶片国产企业超过10家。
仿制药成本是如何得来的？多位行业人士告诉向财新介绍，药企生产经营一款产品，成本通常包含研发、生产、市场开发和流通四大部分，加工生产成本又细分为原料、辅料、包材、水电、设备折旧、财务等，原料占比最高。国家集采，本质是希望通过“包销”的方式剔除药企的市场开发成本，斩断中间渠道可能存在的灰色利益链条，进而实现更低的价格。
不妨以阿司匹林为例算一笔账。财新在某原料药销售平台查询到，一公斤（1kg）“药用级阿司匹林原料药”的价格在35元至45元不等，换算下来，每片100mg（0.1g）的阿司匹林在原料药上的成本在0.0035—0.0045元。以这次集采最低中选价企业浙江京新的规格（100mg*30片×2板/盒）计算，一盒产品中原料药的成本约在0.21—0.27元。
郑佩估算，阿司匹林片剂在生产中淀粉、糊精等辅料的价格基本可以忽略不计，而药盒、铝塑板等包材的成本分别在0.1—0.2元。由此计算下来，一盒阿司匹林肠溶片的生产成本可以控制在1元以内，为中选价2.06元的一半左右。“另外考虑到随着生产规模扩大，原料、设备折旧等边际成本会相应减少，仍有可能进一步降低。”
“国外的仿制药常见更大包装，比如1000片一大瓶，然后在药房通过药剂师分装，这些产品从走量的角度完全可以承担成本，无法盈利的企业退出也是市场优胜劣汰的一部分，我们更值得反思的是长期对高价药物的纵容。”前述医保专家说。
不过，这仅仅是最基础的生产环节。王宇谈道，从绝对工业角度，3分钱的中标价格确实能覆盖药品原料和生产的人工成本，但若考虑上研发、设备折旧、各种摊销和管理费用、包括后期储运等，一定是亏本的。“现在药品质量管控越来越严格，企业管理成本也很高。现在的报价是贴着边际成本，这类产品就丧失了生存的可持续性。”郑佩也表示，如果仅从生产成本来估算利润，就回到集采最开始简单的工业投标思维。
在熟悉仿制药开发业务的铭研医药CEO何小炳看来，外界对仿制药的研发和生产仍存在一些误区。药品生产不同于化工产品的生产，并非简单的几种物料的搅拌混合。
“肠溶片要做到体内生物等效和原研药相当，其实技术要求不低，需要一定的开发成本。”何小炳告诉财新，仿制药普通制剂开发需要数百万元，复杂制剂往往需要投入1000万元到2000万元，具体费用取决于工艺难度以及是否需要上临床等。
由此可以看出，报价本是市场商业行为，亏不亏钱关键还是看企业长期战略抉择和风险效益承受预期。
“现在这种非理性的降价，很大程度是企业对集采出局的恐惧。因为不能入围，意味着前期一致性评价的投入全部会成为沉没成本。对于只有一个或几个品种的中小企业，不中标就可能破产倒闭。”一名医药卫生系统资深人士分析，中国国情是药品80%在医院销售，离开医院销售市场，企业的销售收入可能为零。而这次申报品种中过半是高度依赖院内市场的注射剂，不瞄准集采只能彻底出局，更加重了“破釜沉舟”心态。
王宇同样坦言，按照第十批集采40亿片的市场报量，即便拿下1亿片的订单也没有多少销售额。但能以超低价打开医院终端市场，对倚重院内销售的处方药品种更为重要。“如果患者在医院看不到你的产品，也不会有人拿着药盒去药店买，这样在药店也很难销售。”他说，因此相当一部分企业的思路是这个参与集采产品的利润先舍弃掉，打开市场后，由其他品种帮忙分摊成本。
前述医保专家强调，药品价格中生产成本非常低，但需考虑销售、合规以及其他商业渠道配送等成本。低价是企业的市场行为，如果能够保证用量，从市场角度，仿制药低价是一个全球常见的现象，不必大惊小怪，不过有没有创新药物对行业给予交叉补贴，各个国家就有所差异。而这关乎整个医药产业长远发展的信心动力。
中国国际经济交流中心理事长毕井泉曾在2024年10月撰文建议，充分考虑企业回收研发成本和补偿质量运行成本的需要，区分首仿药、改良型或难仿药、多家（3—10家）竞争仿制药，制定有区别的支付政策。对多家竞价产品以中间报价为基准，设定有效报价的高限和低限；对报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的，按不正当竞争予以查处。
质量疗效担忧
自集采铺开以来，关于仿制药的质量安全和疗效忧虑一直存在。某种程度上，这不排除患者的偏好依赖和主观情绪，不过实际临床用药中，的确存在部分患者使用原研药效果更明显、副作用更小的具体案例。而这次低价的中选药品更助推了这种焦虑心理。
事实上，为提高仿制药质量，中国自2016年起正式开展仿制药一致性评价，并将过评作为参与集采的门槛。一致性评价需同时满足药学等效性和生物等效性两方面。药学等效性要求仿制药与原研药具有一样的药物活性成分、有效剂量、给药途径、剂型等，并符合质量标准；生物等效性要求仿制药制剂在体内的吸收、代谢情况与原研药一致，包括被吸收的药量、扩散速度、血药浓度峰值等。
多位专家向财新表示，现行一致性评价缺乏临床等效性研究，仅仅是仿制药的及格门槛线，不能视作质量保证，需要更高要求的行业标准和企业内控标准。
前述业内人士指出，一致性评价维度包括体外药学、体内生物利用度和临床疗效的一致性，除了成分效果，同时也要关注杂质等其他因素的影响，这有赖于临床更长期的观察。
“降价后企业压缩成本是必然。”他坦露，若企业经营亏损，往往先从隐形成本入手，包括上市后再评价、不良反应监测、二次开发、追溯系统、患者教育服务，从长远看，还是会对药品质量控制产生不利影响。
例如前述医药卫生系统资深人士介绍，据他所了解，在部分地区，企业通过一致性评价后，若想把高价辅料更换为低价辅料，在省级药监部门备案即可，不需要重新做生物等效性试验。另一行业人士称：“仿制药换原料药的风险很大，换辅料的情况是存在的。”
“一致性评价不能成为一次性评价，必须长期观察患者的各项指标，尤其慢性病药物的副作用潜伏期更久。同时药品质量监测这本是药监局的职责，应该由两部门合力配合，对原研药与仿制药的生物等效性评价作出更细致、有说服力的解释。”金春林说。
为打消多方疑虑，2019年以来，国家医保局委托多家医院开展集采中选药品疗效与安全性评价的真实世界研究，覆盖前五批国家集采的60余个药品，涉及抗感染、抗肿瘤、心脑血管疾病、代谢及内分泌疾病、消化系统疾病、神经精神疾病领域。
目前已经对外披露的结果显示，中选仿制药在疗效和安全性上与原研药无显著统计学差异。以最近公布的恩替卡韦原研药（百时美施贵宝“博路定”）与仿制药（正大天晴“润众”）的研究为例，面向北京三家三甲医院的2471例原研药组患者和10909例仿制药组患者进行24周随访，采用倾向性评分匹配法，发现两组患者在病毒学应答率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率等方面的差异均无统计学意义。
不过，围绕研究证据等级的相关讨论很激烈。从研究设计上看，一名药学专家认为，研究仅持续半年到一年时间，无法保证长期疗效和安全性，大多数安全性结局和远期结局缺乏统计效力；而如果无法实现随机对照临床试验，倾向得分匹配的方法仍可能遗漏未测量到的混杂因素。他建议，医保部门主动参与证据产生过程，出资支持最正规的临床试验，以获得药品更准确和全面的使用数据。更进一步，医保部门可以组织开展超适应证用药的临床评价，为缺乏适应证但价值巨大的研究承担社会责任。对此，业内亦不乏表示困惑的声音，认为药品质量监管职责由两部门分担，一旦出现安全问题如何问责？
前述业内人士建议，从药监局角度，要坚持规范集采仿制药上市后再评价和不良反应监测，并做到常态化。医保部门或发改委则对药品全成本进行价格核查，除了挂网、零售价，还包括上游原料、辅料、包装材料的安全性检查。
毕井泉在前述文章中指出，企业按照批准的工艺、处（配）方、原辅料标准生产，严禁偷工减料、随意更换原料辅料，严格执行药品生产GMP（药品生产质量管理规范），确保所有数据真实、完整、可靠。加强药品生产企业的现场检查和监督抽检，引入警告信制度，对生物等效性试验达不到与原研药生物等效要求的，生产过程中严重违反GMP、数据不可靠、可能造成药物污染的，责成企业停止生产销售。
“药品长期以来承受了超乎其他行业的合规成本和压力，政府比一般民众更加不能承担出现大规模药品问题。”前述医保专家表示，现下当务之急也是最难实现的，是监管部门通过什么方法和形式给予充分论证，真正提升公众对仿制药质量和疗效的信心。
我以前也是和你一样的想法，但是我看到现在进医保的中成药是注射剂之后我有点想法变了，尤其是这些集采的中成药注射剂甚至说明书上写了使用时必须确保医院有抢救急性过敏休克的能力…
